Перекисное окисление (автоокисление) липидов при контакте с кислородом не только приводит в негодность пищевые продукты (прогоркание), но и вызывает также повреждение тканей in vivo, способствуя развитию опухолевых заболеваний. Повреждающее действие инициируется свободными радикалами , возникающими в период образования перекисей жирных кислот, содержащих двойные связи, чередующиеся с метиленовыми мостиками (такое чередование имеется в природных полиненасыщенных жирных кислотах) (рис. 15.28). Перекисное окисление липидов является цепной реакцией, обеспечивающей расширенное воспроизводство свободных радикалов, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления. Весь процесс можно представить следующим образом.

1) Инициация: образование R из предшественника

2) Развитие реакции:

3) Терминация (прекращение реакции):

Поскольку гидроперекись ROOH выступает как предшественник в процессе инициации, перекисное окисление липидов является разветвленной цепной реакцией, потенциально способной вызвать значительное

Рис. 15.27. Долихол (-спирт).

Рис. 15.28. Перекисное окисление липидов. Реакция инициируется светом или ионами металлов. Малоновый диальдегид, образующийся только из жирных кислот с тремя и более двойными связями, используется как показатель перекисного окисления липидов вместе с этаном, образующимся в результате отщепления концевого двухуглеродного фрагмента о -жирных кислот, и пентаном, образующимся при опцеплении концевого пятиуглеродного фрагмента о -жирных кислот.

повреждения. Для регулирования процесса перекисного окисления жиров и человек, и природа используют антиоксиданты. В пищевые продукты с этой целью добавляют пропилгаллат, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол. К природным антиоксидантам относятся жирорастворимый витамин Е (токоферол), а также водорастворимые ураты и витамин С. -Каротин является антиоксидантом только при низких значениях Антиоксиданты распадаются на два класса: 1) превентивные антиоксиданты, снижающие скорость инициации цепной реакции, и 2) гасящие (прерывающие цепь) антиоксиданты, препятствующие развитию цепной реакции. К первым относятся каталаза и другие пероксидазы, разрушающие ROOH, и агенты, образующие хелатные комплексы с металлами -ДТП А (диэтилентриаминпентаацетат) и ЭДТА (этилендиаминтетраацетат). В качестве прерывающих цепь антиоксидантов часто выступают фенолы или ароматические амины. В условиях in vivo главными прерывающими цепь антиоксидантами являются супероксиддисмутаза (см. с. 126), которая в водной фазе улавливает супероксидные свободные радикалы а также витамин Е, улавливающий свободные радикалы ROO в липидной фазе, и, возможно, мочевая кислота.

Перекисное окисление in vivo катализируется также гемовыми соединениями и липокснгеназамн, нахолящимися в составе тромбоцитов, лейкоцитов и т.д.

Рис. 15.29. а-Токоферол.

Витамин E (а-токоферол)

Существует несколько природных токоферолов. Все они являются 6-гидроксихроманами или токолами с изопреноидными заместителями (рис. 15.29). а-Токоферол наиболее широко распространен и имеет наибольшую биологическую активность как витамин.

Витамин Е выполняет по крайней мере две метаболические функции. Во-первых, он служит наиболее сильнодействующим природным жирорастворимым антиоксидантом и, во-вторых, выполняет специфическую, хотя и не до конца понятную, роль в метаболизме селена.

Витамин Е, по всей видимости, является первым эшелоном защиты клеточных и субклеточных мембранных фосфолипидов от перекисного окисления. Фосфолипиды митохондрий, эндоплазматического ретикулума и плазматических мембран обладают специфическим сродством к а-токоферолу, поэтому витамин, по-видимому, концентрируется в составе этих мембран. Токоферолы действуют как антиоксиданты, прерывающие цепи окисления благодаря их способности переносить фенольный водород на пероксидный радикал (рис. 15.30). Феноксирадикал является резонансно-стабилизированной и относительно нереакционноспособной структурой, за исключением его взаимодействия с другими пероксидными радикалами. Таким образом, а-токоферол почти не вовлекается в процесс цепной реакции окисления; при окислении хроманового кольца и боковой цепи а-токоферола образуется продукт, не являющийся свободным радикалом (рис. 15.31). Этот продукт образует конъюгат с глюкуроновой кислотой и экскретируется с желчью. Антиоксидантное действие а-токоферола сохраняется при высоких концентрациях кислорода, поэтому неудивительно, что

Рис. 15.30. Гасящее цепную реакцию антиоксидантное действие токоферолов по отношению к перекисным радикалам

Рис. 15.31. Продукт окисления а-токоферола. Нумерация атомов позволяет сопоставить их положение в продукте и исходном соединении.

витамин накапливается в богатых липидами областях, контактирующих со средой, где поддерживается высокое парциальное давление кислорода, - в мембранах эритроцитов и клеток дыхательных путей.

Однако даже и в присутствии адекватного количества витамина Е происходит образование некоторого количества перекисей. Вторым эшелоном защиты мембран от разрушающего действия перекисей (см. с. 204) служит глутатионпероксидаза, в состав которой входит селен. Таким образом, действие витамина Е и селена состоит, по-видимому, в предохранении клеточных и субклеточных компонентов от повреждения перекисями, обеспечивая целостность органелл и препятствуя тем самым развитию патологических состояний при действии физических, химических или других стрессорных факторов.

Среди первичных механизмов повреждения клеток при окислительном стрессе лидирует окисление жирнокислотных остатков в фосфолипидах мембран. Это снижает их гидрофобность и нарушает устойчивость мембран, изменяет работу мембраносвязанных ферментов, повышает проницаемость мембран для ионов.

Реакции взаимодействия свободных радикалов с жирными кислотами получили широкую известность в связи с их актуальностью в пищевой промышленности. Появление неприятного запаха и прогоркание продуктов – это является проявлением перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Основным субстратом для свободно-радикальных реакций являются двойные связи полиненасыщенных жирных кислот. В клеточных мембранах полиненасыщенные жирные кислоты находятся в составе фосфолипидов и гликолипидов. Также большое количество фосфолипидов с полиненасыщенными жирными кислотами локализуется в оболочке липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, что имеет значение в патогенезе атеросклероза .

В результате свободнорадикального окисления жирных кислот образуются гидроперекиси и диеновые конъюгаты (первичные продукты), которые очень нестабильны. При участии металлов переменной валентности они быстро метаболизируют во вторичные (альдегиды и диальдегиды ) и третичные (шиффовы основания ) продукты перекисного окисления липидов.

Перекисное окисление липидов включает в себя несколько стадий:

1. Инициация.
2. Развитие.
3. Разветвление.
4. Обрыв цепи.

В момент инициации , например, гидроксил- радикалом атакуется метиленовая группа, расположенная между двойными связями, и выбивается атом водорода, восстанавливающий гидроксил-радикал до воды. Далее в жирной кислоте происходит перестановка двойной связи, смещение радикальной группы и взаимодействие ее с кислородом. В результате образуется липопероксильный радикал .

Дальнейшее взаимодействие полученного липопероксильного радикала с соседними жирными кислотами приводит к его нейтрализации и появлению новых липоперекисных радикалов, т.е. к развитию линейной цепной реакции с появлением новых окисленных жирных кислот.

Развитие реакций перекисного окисления липидов

Кроме линейного развития, может происходить ветвление реакции за счет получения гидро перекисью электронов от каких-либо металлов или при воздействии излучения.

Разветвление и обрыв реакций перекисного окисления липидов

Обрыв цепной реакции происходит при взаимодействии радикалов друг с другом или в реакции с различными антиоксидантами, например, витамином Е, который отдаёт электроны, превращаясь при этом в довольно стабильную окисленную форму.

Продукты перекисного окисления липидов

Первичными продуктами ПОЛ являются гидроперекиси жирных кислот , они подвергаются дальнейшему распаду с образованием вторичных продуктов ПОЛ – различных спиртов, кетонов, альдегидов и диальдегидов, эпоксидов и других соединений.

Наиболее реакционноспособным из вторичных продуктов ПОЛ является малоновый диальдегид (МДА), который способен образовывать ковалентные связи с NH 2 -группами белков и иных молекул с образованием шиффовых оснований.

Схема реакций образования малонового диальдегида

Роль малонового диальдегида

(МДА), образующийся при перекисном окислении липидов, способен реагировать с ε-NH 2 -группами лизина или N-концевыми аминокислотами белков, с NH 2 -группами фосфолипидов и гликозаминов . МДА формирует мостики внутри молекул и между ними с образованием шиффовых оснований.

Характеристика, продукты, биологическая
и патофизиологическая роль

Перекисное окисление липидов – свободнорадикальный цепной
процесс,
протекающий
в
биомембранах
и
липопротеинах,
сопровождается окислительной деградацией полиненасыщенных
жирных кислот (ПНЖК) с образованием свободнорадикальных и
молекулярных продуктов.
Свободнорадикальные реакции ПОЛ постоянно протекают во всех
организмах– от микроорганизмов до животных и человека.
Роль ПОЛ:
- обновление мембранных липидов
- поддержание структурного гомеостаза
- биосинтез биологически активных соединений (простагландинов,
тромбоксанов, лейкотриенов)
- функционирование мембранных ферментов
- экспрессия генов
- деление клеток
- регуляция апоптоза
- Чрезмерная активация ПОЛ приводит к развитию патологических
процессов (окислительный стресс).

В 1956 г. Н.Н.Семёнов совместно с С.Хиншелвудом получили Нобелевскую
премию по химии «За исследования механизма химических реакций, в
особенности за создание теории цепных реакций».
Сирил Норман Хиншелвуд
Академик Н.Н.Семёнов

Тарусов Б.Н.
Автор гипотезы о ведущей
роли свободнорадикальных
реакций ПОЛ в развитии
патологических процессов в
клетке
Владимиров Ю.А.
Бурлакова Е.Б.

Эмануэль Н.М.
Тарусов Б.Н.
Выдвинули идею о роли ПОЛ в происхождении и патогенезе
различных болезней. Это легло в основу концепции о СРО как
универсальном механизме в повреждении мембранных структур
клетки, а также окислительной модификации биомолекул при
различных патологических состояниях, действии экстремальных
факторов, а также при старении.

Общее уравнение свободнорадикального
ПОЛ имеет следующий вид:
(L + LO ) + LH + O2 → (L + LO ) +
LOOH + H2O
L , LO - липидные радикалы
LH полиненасыщенная
кислота (ПНЖК)
LOOH – гидроперекись липида
жирная

Важнейшие особенности ПОЛ:

1. О2 - зависимый процесс. О2 необходим для образования
АКМ, для инициации процесса, реакций продолжения и
разветвления цепи;
2. скорость процесса зависит не только от концентрации
исходных и конечных веществ, но и от содержания
промежуточных соединений – липидных радикалов;
3. большая зависимость ПОЛ от температуры среды
(Q10 > 5);
4.
скорость
ПОЛ
сильно
зависит
от
степени
ненасыщенности липидов;
5. ПОЛ инициируется путем отрыва атома водорода от атома
углерода в α-положении, т.е. соседнего с двойной связью;
6. по типу утилизации кислорода ПОЛ относится к
диоксигеназному пути окисления.

Схема участия молекулярного кислорода в
окислительных превращениях субстратов (S) в клетке
S восст
О2
S окисл
оксидазный путь О2
Н 2О
SH
монооксигеназный путь SOH Н 2О
SH
диоксигеназный путь SOOH

Активаторы и ингибиторы продукции АФК

Основными "фабриками" по производству свободных радикалов в нашем
организме служат маленькие продолговатые тельца внутри живой
клетки - митохондрии, самые главные её энергетические станции.

В физиологических условиях более
95% молекулярного кислорода
вовлекается в процесс окислительного
фосфорилирования в митохондриях.
Однако молекула кислорода способна
к неполному восстановлению, что
приводит к возникновению
чрезвычайно реакционно-способных
кислородных радикалов.

неспаренный электрон
спаренные электроны
Свободные радикалы - это высокоактивные
молекулы или атомы, имеющие один или несколько
неспаренных электронов на внешней орбитали, что
делает их особенно активными и «агрессивными».
Свободные радикалы стремятся вернуть себе
недостающий электрон, отняв его от окружающих
молекул.

Восстановление кислорода в биосистемах и
образование активных форм кислорода (АФК)

Активированные кислородные метаболиты (АКМ)
- высокореакционные, преимущественно
радикальные кислородные соединения,
образующиеся в живых организмах в результате
неполного восстановления молекулярного
кислорода или изменения спина одного из его
электронов, находящихся на внешних орбиталях.
Обнаружено от 300 до 800 различных органических
радикалов: радикалы липидов, белков,
низкомолекулярных пептидов, нуклеиновых
кислот, фенолов, неорганических молекул

Меньщикова Е.Б. и др., 2006

Владимиров Ю.А., 2000

Метаболизм природных свободных радикалов
(Владимиров Ю.А., 1998)
Образование радикалов
Первичные
NO , KoQ
радикалы:
Удаление радикалов
О2‾ ,
Восстановители, СОД, гемоглобин, альбумин
Радикалообразующие
Каталаза, пероксидаза, глутатионмолекулы: Н2О2, LOOH, HOCl, пероксидаза,
церулоплазмин,
ионы Fe2+
ферри-тин, комплексоны
Вторичные радикалы: ОН , L ,
LO , LO2
Ловушки радикалов
Третичные радикалы: радикалы Антиоксиданты и ингибиторы
антиоксидантов и др.
свободнорадикальных процессов

Свободные радикалы разделяют на
третичные (Владимиров Ю.А.).
первичные,
вторичные и
Первичные свободные радикалы постоянно образуются в процессе
жизнедеятельности организма в качестве средств защиты против
бактерий, вирусов, чужеродных и опухолевых клеток. Так, фагоциты
выделяют и используют свободные радикалы в качестве оружия
против микроорганизмов и раковых клеток.
Вторичные радикалы, в отличие от первичных, не выполняют
физиологически полезных функций.
Напротив, они оказывают разрушительное действие на клеточные
структуры, стремясь отнять электроны у «полноценных» молекул,
вследствие чего «пострадавшая» молекула сама становится
свободным радикалом (третичным), но чаще всего слабым, не
способным к разрушающему действию.

Классификация АКМ
1. Активные формы кислорода (АФК) – продукты одно, двух- и трехэлектронного восстановления молекулярного кислорода (О2 ‾, НО2 , Н2О2, ОН ) или
изменения спина одного из электронов внешней орбитали (1О2).
2. Гипогалогениты - активные формы галогенов (АФГ) - (HOCl, HOBr, HOI,
HOSCN) – продукты ферментативной реакции перекиси водорода и галогенов,
которая катализируется миелопероксидазой, эозинпероксидазой,
лактопероксидазой. Маркеры воспаления.
3. Оксид азота NO и его метаболиты - активные формы азота (АФА) - (NO2 ,
NO+, NO‾,ONOO‾, S-нитрозотиолы). Физиологические функции NO : регуляция
тонуса сосудов (эндотелиальный фактор расслабления), медиатор нового типа,
бактерицидное и противораковое действие.
4. Липидные радикалы (L , LO , LO2 ) - образуются при протекании ПОЛ, при
высоких концентрациях - цитотоксическое действие, при стационарных
концентрациях - регуляторы биологических процессов.

Окислительный стресс (ОС) - состояние сдвига
динамического равновесия в системе
прооксиданты↔антиоксиданты (ПОЛ↔АО) в сторону
усиления свободнроадикального окисления (СРО) на фоне
нарушения работы антиоксидантной системы.
В механизмах ОС выделяют:
- собственно ОС (АФК);
- нитрозильный стресс (АФА);
- галогенирующий стресс (АФГ)
- карбонильный стресс (АКС – альдегиды, кетоны )

Различные уровни АФК индуцируют различные
клеточные процессы:
низкие уровни АФК являются сигнальными молекулами,
митогенами или промоторами дифференциации и
пролиферации, высокие уровни АФК блокируют рост,
гиперпродукция АФК вызывает ОС, активирует апоптоз

АФК → ПОЛ → окислительный стресс → гибель клетки

Источники супероксидного анион-радикала (О2●▬)
в клетке
1. Аутоокисление органических соединений (например,
гемоглобина).
2. Ксантиноксидаза, которая катализирует окисление
ксантина (гипоксантина) в мочевую кислоту.
3. ЭТЦ митохондрий (5-6% АФК).
4.ЭТЦ микросом (75% АФК)
5. НАДФН-оксидаза
Пути удаления О2●▬ в клетке
1. Супероксиддисмутазы
2.Низкомолекулярные антиоксиданты - α-токоферол,
аскорбат, мочевая кислота и др.

Ксантиноксидоредуктаза – источник
супероксида и перекиси водорода в клетке
Ксантиноксидоредуктаза представлена двумя
изоформами: ксантиндегидрогеназой (КД) и
ксантиноксидазой (КО).
КД КО – это группа из двух близких по структуре Mo6+
и Fe2+-содержащих ферментов, локализованы в
большинстве органов, обладают широкой субстратной
специфичностью. Они окисляют пурины (через
гипоксантин и ксантин до мочевой кислоты), пиримидины,
адреналин, дегидрируют НАДН, НАДФН.

Схема катаболизма пуринов, катализируемого
ксантиноксидоредуктазой. Ксантиноксидаза –
источник супероксида и перекиси водорода

ЭТЦ митохондрий – источник АФК. Два лика митохондрий как «силовых станций клетки» и важнейших продуцентов АФК

Продукция супероксида и перекиси водорода в митохондриях

Роль митохондрий в индукции апоптоза. Открытие апоптоз-индуцирующегл фактора (AIF) Гвидо Крэмером (1994)

Образование митоптического тельца и митоптоз

.

Конформационные болезни (КБ) – это заболевания,
связанные с нарушнием механизмов нативной укладки
клеточных белков (фолдинг) в процессе их созревания и
выполнения ими физиологических функций.
При всех этих заболеваниях наблюдается
митохондриальная дисфункция, приводящая к
повышенной продукции АФК, которые способствуют
нарушению нормального фолдинга белков и накоплению
молекул с аномальной конформацией.

Роль ЭТЦ митохондрий в развитии нейродегенеративных заболеваний – болезни Паркинсона (PD), бокового амиотрофического склероза

(ALS), болезни Гентингтона (HD),
болезни Альцгеймера (AD)

Болезнь Паркинсона – впервые описана Джеймсом Паркинсоном в 1817 году в «Эссе о дрожжательном параличе». Основу клинической

Болезнь Паркинсона – впервые описана Джеймсом Паркинсоном
в 1817 году в «Эссе о дрожжательном параличе». Основу
клинической картины БП составляет классическая триада:
акинезия (гипокинезия), мышечная ригидность и тремор покоя.

Нарушение метаболизма при болезни Паркинсона
(Крыжановский и др., 2000):
1. митохондриальная дисфункция - нарушение I
ферментативного комплекса ЭТЦ (I ФК ЭТЦ);
2. энергетический дефицит нейрона;
3. усиление ПОЛ с образованием токсичных
продуктов;
4. Са-перегрузка нейронов, гибель клетки;
5. мутации в гене α-синуклеина → изменение
структуры белка α-синуклеина → его накопление
в нейроне → агрегация белка с образованием
телец Леви. В настоящее время α-синуклеин ключевой молекулярный маркер БП.

Механизмы болезни Альцгеймера

Наиболее признанной гипотезой развития
БА является гипотеза патологического
амилоидного каскада и связанного с ним
гиперфосфорилирования тау-протеина
.

Болезнь
Альцгеймера
(сенильная
деменция)
-
нейродегенеративное заболевание, впервые описанное в 1906
году немецким психиатром Алоисом Альцгеймером. Как
правило, обнаруживается у людей старше 65 лет.
Общемировая заболеваемость на 2006 г. оценивалась в
26,6 млн. человек, а к 2050 году число больных может вырасти
вчетверо.
Патоморфологические и биохимические механизмы БА
связаны с:
- митохондриальной дисфункцией (нарушение IV ФК
ЭТЦ);
- накоплением β-амилоидного пептида и образованием
внеклеточных амилоидных
бляшек;
- гиперфосфорилованием тау-белка, ассоциированного с
микротрубочками,
и образованием
внутриклеточных
нейрофибриллярных клубочков. Гибель нейронов.

Боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига, болезнь мотонейронов, нарушение II и IV ФК ЭТЦ)

Белковое скопление в нейроне при болезни Лу Герига

Генри Луи Гериг, прозванный за выносливость
«Железный конь» - выдающийся бейсболист. В
возрасте 36 лет он заболел боковым
амиотрофическим склерозом, который широко
известен в США и Канаде как «болезнь Лу
Герига».
Эксперт по черным дырам, Хокинг –
один из самых выдающихся
астрофизиков. Его достижения еще
более значимы потому, что ученый
страдает дегенеративным
генетическим заболеванием, которое
диагностировали, когда Стивену был
21 год; тогда будущему ученому врачи
обещали всего несколько лет. Но
Хокинг не только прожил более
полувека, но и сделал множество
фундаментальных открытий в
области теоретической астрофизики.

Митохондриально-направленная терапия нейродегенеративных заболеваний

Структура и механизм действия
митохондриально-направленного антиоксиданта
SkQ1С сохданного в МГУ

ЭТЦ микросом – источник АФК
Образование О2‾ и Н2О2 в системе микросомального
окисления (75% АФК)
Главной функцией монооксигеназ является детоксикация
ксенобиотиков путем гидроксилирования:
ХН + О2 + АН2 → ХОН + Н2О + А

НАДФН-оксидаза фагоцитов – источник АФК
Образование супероксида и гидропероксида
НАДФН-оксидазой фагоцитов

Образование АФК при респираторном
взрыве фагоцитов.

Структура НАДФН-оксидазы.

1) Состоит из 6 гетерогенных субъединиц: 2 мембраносвязанных (gp 91, p 22) и 4 цитозольных (p47, p40, р67,
Rac), которые под влиянием стимуляторов объединяются в
ферментативный комплекс, генерирующий О2‾ .
2) Важнейший компонент НАДФН-оксидазы – цитохром b558
состоит из гликопротеина - -субъединицы (gp91) и αсубъединицы (р22). -субъединица (gp91) содержит 6
трансмембранных α-спиралей на N-конце и участки
гликозилирования. С-конец имеет сайты связывания ФАД и
НАДФН, в состав цит b558 входит 2 гема

Строение флавоцитохрома b558
НАДФН → ФАД → ФАДН → гем(внутр) → гем(внеш) → О2 → О2‾

Роль НАДФН-оксидазы в патогенезе заболеваний.

Хронический гранулематоз («детский фатальный
хронический гранулематоз»; 1:200-250 тыс.) –
генетические дефекты субъединиц НАДФН-оксидазы,
невозможность развития дыхательного взрыва лейкоцитов.
Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, злокачественная гранулема) – злокачественное заболевание
лимфоидной ткани, характерным признаком которого
является наличие гигантских клеток БерезовскогоШтернберга и ингибирование НАДФН-оксидазы.

Микропрепарат: биоптат лимфоузла. Характерная клетка
Рид - Березовского - Штернберга при болезни
Ходжкина

Супероксиддисмутазы
Супероксиддисмутазы (СОД) – суперсемейство ферментов, относящихся
к классу оксидоредуктаз и катализирующих реакцию дисмутации
супероксидного анион-радикала с образованием перекиси водорода и
кислорода:
О2‾ + О2‾ → Н2О2 + 3О2
СОД присутствуют у всех аэробных организмов.
СОД (эритрокупреин) была открыта Мак-Кордом и Фридовичем в 1969 г.
СОД классифицируют по строению активного центра и структурной
организации молекулы.
Выделяют 3 семейства СОД:
- Cu,Zn-СОД (эукариоты, хлоропласты растений, бактерии)
- Fe-СОД, Mn-СОД (прокариоты, митохондрии эукариот, хлоропласты)
- Ni-СОД (Streptomyces, цианобактерии)

Структура различных изоферментов СОД

Источники перекиси водорода в клетке:

1.
2.
3.
4.
5.
НАДФН-оксидаза
Электрон-транспортная цепь митохондрий
Электрон-транспортная цепь микросом
Ксантиноксидоредуктаза (КОР)
Супероксиддисмутаза
Пути удаления перекиси водорода:
1. Каталаза
2. Глутатионпероксидаза
3. Пероксиредоксины

Элиминация перекиси водорода в клетке осуществляется ферментативным путем:

1.Каталаза – гемсодержащий внутриклеточный фермент (тетрамер):
2Н2О2 → 2Н2О + О2
2. Глутатионпероксидаза – конститутивное семейство ферментов,
которые способны восстанавливать органические и неорганические
гидропероксиды до гидроксисоединений или других восстановленных
эквивалентов. Имеются селеновые и неселеновые ГПО. Селеновые
ГПО содержат в активном центре селеноцистеин, который
вовлекается в каталитический цикл.
2GSH + H2O2 → GSSG + 2 H2O
3. Пероксиредоксины – цитозольные белки, обладающие перксидазной
активностью, которые имеют фиксированные цистеиновые остатки на
концах молекул, восстанавливают Н2О2

Индукция ПОЛ

1.Самый эффективный индуктор ПОЛ – гидроксильный радикал
ОН , который образуется в реакциях Фентона, Осипова, в
реакции оксида азота и супероксида. Первичные продукты ПОЛ

Структура карбонильных соединений – вторичных продуктов ПОЛ

Липофусцин (пигмент старения) - гликолипопротеид, в котором
преобладают фосфолипиды. Он представлен зернами золотистого или
коричневого цвета в цитоплазме клеток печени, почек, миокарда, скелетных
и гладких мышц, симпатических ганглиев и коры надпочечников. По
химической природе образован по типу шиффовых оснований – конечных
продуктов ПОЛ.

Изопростаны –стабильные продукты ПОЛ
Изопростаны – группа простагландинподобных
компонентов, образующихся при свободнорадикальном
окислении арахидоновой кислоты, не зависимо от
ЦОГ-пути

Влияние ПОЛ на липидный бислой мембран

Рост проницаемости для протонов – нарушение работы дыхательной цепи.
Дыхательная цепь – электрон-танспортная цепь (ЭТЦ) митохондрий содержит 5
ферментативных комплексов
NADH – дегидрогеназа (NADH-убихинол-редуктаза)
2) Сукцинатдегидрогеназа
3) Убихинон-цитохром-с-редуктаза
4) Цитохром-С-оксидаза
5) АТФ-синтетаза
1)
ФГОУ ВПО ЮФУ каф. биохимии и
микробиологии

Окислительное повреждение ДНК
Виды повреждений ДНК:
1) одно и двунитевые разрывы ДНК
2) образование АП-сайтов (т.е. потеря пуринов или
пиримидинов)
3) окислительная модификация оснований и сахаров в
составе ДНК (тиминовые гликоли, тимин-тиминовые сшивки,
8-оксогуанозин)

Биологическая химия Лелевич Владимир Валерьянович

Перекисное окисление липидов (ПОЛ)

Реакции ПОЛ являются свободнорадикальными и постоянно протекают в организме, также как и реакции образования АФК.

В норме они поддерживаются на определенном уровне и выполняют ряд функций:

1. индуцируют апоптоз (запрограммированную гибель клеток);

2. регулируют структуру клеточных мембран и тем самым обеспечивают функционирование ионных каналов, рецепторов, ферментных систем;

3. обеспечивают освобождение из мембраны арахидоновой кислоты, из которой синтезируются биорегуляторы (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены);

4. ПОЛ может выступать в качестве вторичного мессенджера, участвуя в трансформации сигналов из внешней и внутренней среды организма, обеспечивая их внутриклеточную передачу;

5. АФК участвуют в клеточном иммунитете и фагоцитозе.

Механизм ПОЛ:

1. Инициация . Инициирует реакцию чаще всего гидроксильный радикал, отнимающий водород от СН2- групп ненасыщенной жирной кислоты L, что приводит к образованию липидного радикала L :

2. Развитие цепи. Развитие цепи происходит при присоединении кислорода, в результате чего образуется пероксидный радикал LOO или пероксид липида LOOH (гидроперекиси липидов)

LOО + LH ? LOOH + LR?

3. Обрыв цепи. Развитие цепи может останавливаться при взаимодействии свободных радикалов между собой или при взаимодействии с различными антиоксидантами (витамином Е), которые являются донорами электронов:

LOO ? + L ? LOOH + LH

L? + Витамин Е? LH + Витамин Е ?

ВитаминТ Е + L ? LH + Витамин Е окисл

В результате ПОЛ происходит преобразование обычных липидов в первичные продукты ПОЛ (гидроперекиси липидов). Это приводит к появлению в мембранах участков («дыр»), через которые наружу выходит содержимое как самих клеток, так и их органелл.

Первичные продукты ПОЛ разрушаются с образованием вторичных продуктов ПОЛ: альдегидов, кетонов, малонового диальдегида, диеновых коньюгатов. Накоплением в крови малонового диальдегида (МДА) объясняется синдром интоксикации, сопровождающий многие заболевания внутренних органов. Реагируя с SH- и СН 3 -группами белков, МДА подавляет активность цитохром-оксидаз (угнетая тем самым тканевое дыхание) и гидроксилаз. МДА обуславливает также ускоренное развитие атеросклероза.

При взаимодействии МДА с аминогруппами фосфолипидов образуются конечные продукты ПОЛ – Шиффовы основания. Примером этих соединений является пигмент липофусцин, появляющийся на оболочке глаза, на коже с возрастом. Липофусцин представляет собой смесь липидов и белков, связанных между собой поперечными ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с химически активными группами продуктов ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, накапливается в клетках, нарушая их функцию.

Негативные последствия активации ПОЛ:

1. Повреждение липидного бислоя мембран, в результате чего в клетки проникает вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению.

2. Преждевременное старение клеток и организма в целом.

3. Взаимодействие высокореактивных продуктов ПОЛ с аминогруппами белков с образованием Шиффовых оснований.

4. Изменение текучести (вязкости) мембран, в результате чего нарушается транспортная функция мембран (функционирование ионных каналов).

5. Нарушение активности мембраносвязанных ферментов, рецепторов.

Активация ПОЛ характерна для многих заболеваний и патологических состояний:

1. атеросклероз и другие сердечнососудистого заболевания;

2. поражения ЦНС (болезнь Паркинсона, Альцгеймера);

3. воспалительные процессы любого генеза;

4. дистрофия мышц (болезнь Дюшенна);

5. онкологические заболевания;

6. радиационные поражения;

7. бронхолегочные патологии.

Из книги Биология [Полный справочник для подготовки к ЕГЭ] автора Лернер Георгий Исаакович

Из книги Антропология и концепции биологии автора Курчанов Николай Анатольевич

2.5. Биологическое окисление Анализируя отдельные этапы клеточного метаболизма, всегда необходимо помнить, что он представляет собой единый, интегральный, взаимосвязанный механизм (Бохински Р., 1987). Процессы анаболизма и катаболизма происходят в клетке одновременно и

Из книги Биологическая химия автора Лелевич Владимир Валерьянович

Глава 10. Энергетический обмен. Биологическое окисление Живые организмы с точки зрения термодинамики – открытые системы. Между системой и окружающей средой возможен обмен энергии, который происходит в соответствии с законами термодинамики. Каждое органическое

Из книги автора

Глава 19. Липиды тканей, переваривание и транспорт липидов Липиды – неоднородная в химическом отношении группа веществ биологического происхождения, общим свойством которых является гидрофобность и способность растворяться в неполярных органических растворителях.

Из книги автора

Глава 21. Обмен сложных липидов К сложным липидам относят такие соединения, которые, помимо липидного, содержат и нелипидный компонент (белок, углевод или фосфат). Соответственно существуют протеолипиды, гликолипиды и фосфолипиды. В отличие от простых липидов,

В числе продуктов этого процесса - малондиальдегид и 4-гидроксиноненал.

Реакции биологического окисления сопровождаются образованием свободных радикалов, частиц, имеющих на внешней орбите неспаренный электрон. Это обусловливает высокую химическую активность этих радикалов. Например, они вступают в реакцию с ненасыщенными жирными кислотами мембран, нарушая их структуру. Антиоксиданты предотвращают свободнорадикальное окисление.

Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина - одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.

Литература

• Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 252 с.
• Барабой В. А., Орел В.Э., Карнаух И.М. Перекисное окисление и радиация. - К.: Наукова Думка, 1991.
• Ковшевный В. В. - свободнорадикальное окисление

Примечания

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Перекисное окисление липидов" в других словарях:

перекисное окисление липидов - Процесс взаимодействия липидов (их ненасыщенных участков), входящих в состав клеточных мембран, с окисляющими агентами (анион О2 , радикал НО и др.), образующимися под действием ионизирующего облучения и в процессах метаболизма некоторых веществ; … Справочник технического переводчика

Lipid peroxidation перекисное окисление липидов. Процесс взаимодействия липидов (их ненасыщенных участков), входящих в состав клеточных мембран, с окисляющими агентами (анион О2 , радикал НО и др.), образующимися под действием ионизирующего… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

Сложный многостадийный цепной процесс окисления кислородом липидных субстратов, главным образом полиненасыщенных жирных кислот, включающий стадии взаимодействия липидов со свободнорадильными соединениями и образования свободных радикалов липидной … Медицинская энциклопедия

Механизм ПОЛ. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) окислительная деградация липидов, происходящая, в основном, под действием свободных радикалов. Одно из главных последствий облучения. Один из продуктов этого процесса малондиальдегид. Литература Ю … Википедия

При сахарном диабете в организме развивается недостаток витаминов и минеральных веществ. Это обусловлено тремя причинами: ограничением рациона, нарушением обмена веществ и снижением усвоения полезных веществ. В свою очередь, дефицит витаминов и… … Википедия

- (Dibunolum) (см. также токоферола ацетат). 2,6 Ди трет бутил 4 метилфенол. Синонимы: Бутилокситолуол, Ионол. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте.… …

ДИБУНОЛ (Dibunolum) (см. также токоферола ацетат). 2,6 Ди трет бутил 4 метилфенол. Синонимы: Бутилокситолуол, Ионол. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в спирте … Словарь медицинских препаратов

I Жирные кислоты карбоновые кислоты; в организме животных и в растениях свободные и входящие в состав липидов жирные кислоты выполняют энергетическую и пластическую функции. Ж. к. в составе фосфолипидов участвуют в построении биологических… … Медицинская энциклопедия

Атомы или группы химически связанных атомов, обладающие свободными валентностями, т.е. неспаренными (нескомпенсированными) электронами на внешней (валентной) орбитали. Наличие неспаренных электронов определяет высокую химическую реакционную… … Медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Аминокислоты для парентерального питания+Прочие препараты [Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минеральные соли] (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines }